Longcarcinoom

Roken
Roken is een van de belangrijke risicofactor voor longkanker. Meestal wordt rookgedrag bepaalt in pack years: 1 pack year is 20 sigaretten per dag gedurende 1 jaar.
Sigaretten rook bevat liposiele toxische stoffen. Intracytoplasmatisch worden deze stoffen omgezet tot carcinogenen, met name via het cytichroom-p450-enzymesysteem. Detoxificatie vindt plaats door enzymsystemen, waaronder glutathion-S-transferasen. Geactiveerde carcinogen kunnen aan DNA binden en het ontstane DNA-adduct moet door een herstelmechanisme met DNA-base worden verwijderd (DNA-repair-enzym). Een hierbij optredende fout kan leiden tot een mutatie.
De hypothse is dat een (te) goede werking van actieve enzymen, een verminderde werking van detoxificatie-enzymen en een minder adequate DNA-repairenzymactiviteit bij expositie aan sigarettenrook leidt tot een veel hoger risico op longkanker.
Field cancerisation = verscheidene mutaties in het bronchusepitheel, zondar dat er tumorvorming is.

Pathologie
Longcarcinomen zijn histologisch vaak heterogeen (variatie in type en differentiatie binnen eenzelfde tumor) 50% van de longcarcinomen is opgebouwd uit meer dan een histologisch type.
Als algemene regel geldt dat een tumor voor tenminste 10% uit een tweede component moet bestaan om in de classificatie te worden meegenomen. 
Drie typen van pre-invasieve laesies worden herkend, namelijk squameuze dysplasie/ carcinoma in situ, atypische adenomateuze hyperplasie en als derde diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene cellhyperplasie (DISPNECH)

Maligne longtumoren
Van klinisch therapeutisch belang is het onderscheid tussen kleincellig vs. niet-kleincellig carcinoom (t.w. plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom en grootcellig carcinoom)

Plaveiselcelcarcinoom
Ongeveer 50-60% van de bronchuscarcinomen in NL is van het type plaveiselcel. Plaveiselcelcarcinoom wordt morfologisch gekenmerkt door hoornvorming en/of door de aanwezigheid van celbruggen.

Kleincellig carcinoom
Het kleincellig carcinoom (20-25% van de bronchuscarcinomen) wordt gekenmerkt door kleine celllen met geringe hoeveelheid cytoplasma, granulair chromatinepatroon en afwezigheid van of weinig prominente nucleoli. De merker CD56 is vrijwel altijd positief, zodat het ontbreken ervan sterk pleit voor een ander type carcinoom dan een kleincellig carcinoom. Kleincellig carcinnoom is meestal centraal gelegen en heeft bijzonder agressief beloop. Op het moment van diagnose is het tumorproces bij meer dan 50% van de patienten reeds gemetaseerd.

Adenocarcinoom
Ongeveer 30% van alle bronchustumoren behoort tot de adenocarcinoom; ze zijn meestal perifeer gelegen. Ze kunnen hun oorsprong vinden in verschillende celtypen, namelijk cellen van het respiratoire epitheel, van seromukeuze klieren, Clara-cellen en type-II-pneumocyten. Het adenocarcinoom van de long is daarom een zeer heterogene tumor. In de WHO-classificatie worden diverse type onderscheiden: acinair, papillair, bronchiolo-alveolair en solide type met mucus- c.q. slijmvorming.
BAC (bronchiolo-alveolair carcinoom) wordt gedefineerd als een adenocarcinoom met een puur bronchioloalveolaire groeiwijze zonder stromale, vasculaire of pleurale invasie

Adenosquameus carcinoom
Het adenosquameuze carcinoom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van zowel adenocarcinoom- als plaveiselcelcarcinoomweefsel in minstends 10% van de tumor
NSCL stadiering
Intrathoracale stadiering
Non-invasieve stadiering
1. Sputumonderzoek: Cytologische onderzoek van sputum kan van waarde zijn bij patienten die geen invaasieve diagnostiek kunnen ondergaan. Het sputum moet wel van goede kwaliteit zijn, hetgeen zich uit door de aanwezigheid van alveolaire macrofagen.
2. Rontgenonderzoek
- een thoraxfoto kan het vermoeden van een bronchuscarcinoom bevestigen
- CT is het beste non-invasieve onderzoek om een bronchuscarcinoom en eventuele mediastinale lymfadenopathie af te beelden
- MRI is zelden geindiceerd bij stadiering van het bronchuscarcinoom. Indicaties zijn tumoren in de sulcus superior, invasie in het mediastinum, rontgencontrastallergie
- PET is het mogekijk tumormetabolisme te visualiseren t.g.v. een verhoogde opname van 18-F-fluorodexoglucose (FDG) door tumorecellen. In vergelijking met CT-scan toont de PET-scan een hogere sensitiviteit en specifiteit wat betreft het aantonen van mediastinale lymfkliermetastasen. PET scan is echter onbetrouwbaar in de detectie van hersenmetastasen.

Invasieve stadiering
1. Bronchoscopie: d.m.v. bronchoscopie kan men centrale tumoren zichtbaar maken, waardoor een adequate biopsie mogelijk is ten behoeve van een histologische diagnose. D.m.v. transbronchiale puncties kan materiaal uit hilaire en/of mediastinale lymfeklieren worden verkregen voor cytologische bewerking. Fluorescentiebronchoscopie sensitiever is dan conventionele brinchoscopie als het gaat om detectie van premaligne slijmvlieslaesis.
2. Transthoracale punctie wordt gebruikt indiean geen histologische of cytologische diagnose van een prifeer gelegen longhaard kan worden verkregen. Bij 20-40% van de patienten treedt als complicatie een pneumothorax op, waarbij in 10-20% van de gevallen behandeling d.m.v. pleuradrainage noodzakelijk is. Bij minder dan 10% v.d. patienten treedt hemoptoe op na transthoracale longpunctie.
3. Mediatinoscopie. Hierbij wordt een incisie gemaakt t.h.v. de basis van de hals, waarna het gebied boven de tracheastomp kan worden vrijgeprepareerd. Vervolgens kunnen biopten worden diverse mediastinale lymfeklieren. 
4. Oesophagusechografie wordt toegepast voor stadiering van het mediastinum.
5. Pleurapunctie, diagnostische thoracoscopie: indien pleuravocht aanwezig is, zal de oorzaak moeten worden achterhaald. Er dient onderscheid te worden gemaakt tussen maligne en niet-maligne pleura-effusie.
6. VATS (video-assisted thoracic surgery)

Therapie

Niet-kleincellig longcarcinoom
Chirugie
Bij een niet-kleincellig longcarcinoom stadium I of II of bij een tumor met slechts een beperkte locoregionale uitbreiding (T3) is resectie de behandeling van eerste keus.
Doel = radicale verdwijdering v.d. tumor en de aangetaste longkwab in combinatie met een radicale mediastinale lymfeklierdissectie.
Sleeve-lobectomie: naast de aangedane longkwab wordt ook een deel van de hoofdbronchus verwijderd, gevolgd door een end-to-end reanastomose.
Postoperatieve zorg is vooral gericht op kortdurende drainage van wondvocht en bloed uit de thorax en op het bevorderen van de ontplooiing van de resterende longvelden. Vaak voorkomende postoperatieve complicatieszijn: pneumonie/respiratoire insufficientie, myocardinfarct, empyema thoracis/bronchopleurale fistels, bloeding, longembolieen en CVA
Radiotherapie
Voor primaire in opzet curatieve radiotherapie komen patienten in aanmerking met een niet-kleincellig longcarcinoom stadium I of II, die om medische redenen niet operabel zijn. Ernstige cardiovasculaire co-morbiditeit, een slechte longfunctie en een algehele slechte conditie kunnen een chirurgische behandeling in de weg staan. De hoogste overleving wordt bereikt bij een bestralingsdosis > 60 Gy.
Preoperatieve radiotherapie speelt bij tumoren in de sulcus superior een belangrijke rol. In verband met de lokalisatie nabij ribben, vaatzenuwstreng en wervels is de tumor vaak niey primair resectable.
Ter palliatie van symptomen van een tumor in de centrale luchtwegen, zoals dyspnoe, hemoptoe en hoesten wordt momenteel in de toenemende mate endobrachiale brachytherapie toegepast.
Combinatietherapie
Naast locoregionale behandeling wordt vaak een systemishe therapie toegevoed. Dit kan zowel voor (neoadjuvant) als na locoregionale therapie (adjuvant)

Kleincellig longcarcinoom
Behandeling met cisplatine en etoposide moet worden beschoud als de standaardtherapie. Het beste resultaat wordt bereikt als radiotherapie kort na het starten van de chemotherapie wordt gegeven, bijv tijdens de 2e of 3e kuur. Voor patienten met een zeer beperkte ziekte is chirurgie de behandeling van eerste keus, hoewel nooit in gecontroleerd onderzoek is aangetoond dat deze aanpak beter is dan chemotherapie met radiotherapie. Na deze lokale behandeling is postoperatieve chemotherapie geindiceerd.
Van het kleincellige longcarcinoom is bekend dat zeer frequent hersenmetastasen voorkomen. Aangenomen wordt dat deze keer kleine metastasen al aanweig zijn op het moment dat de diagnose kleincellig longcarcinoom wordt gesteld. Profylactische bestraling is hiermee standaardbehandeling